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Das Tripeptid Glycy-Histidyl-Lysin (GHK) ist ein kleines Molekül aus drei kurzen Ketten von Aminosäuren. Es kommt in biologischen Flüssigkeiten in freier Form oder als Komplex mit dem Cu2+-Ion (GHK-Cu) vor.

Seine Konzentration im Blut wird auf etwa 200 µg l-1 im Alter von 20 bis 25 Jahren geschätzt, nach dem Alter von 60 Jahren jedoch auf 80 µg l-1 (23).

Sein therapeutisches Potenzial ist enorm: es weist zahlreiche biologische Aktivitäten, insbesondere im Zusammenhang mit der Alterung oder Hautbehandlung auf. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Rekonfiguration der normalen Genexpression, wie sie bei jungen und gesunden Menschen vorkommt.

Was sind die Auswirkungen von GHK auf den Alterungsprozess?

Heute wissen wir, dass das Altern und die damit verbundenen Pathologien das Ergebnis einer fortschreitenden Verschlechterung der Qualität und Nutzung des Genoms (d.h. aller unserer Gene) sind. Im Laufe der Jahre geht die Aktivität von Genen, die für die Reparatur von Anomalien verantwortlich sind, zurück, und umgekehrt steigt die Aktivität von Genen, die mit Entzündungen und Gewebezerstörungen in Verbindung stehen (1).

Die Forschung hat lange Zeit versucht, den sehr genauen Mechanismus dieses Phänomens zu entdecken, während in Wirklichkeit alle Daten zeigen, dass sehr viele Mechanismen daran beteiligt sind und Tausende von Genen auf dem Spiel stehen.

GHK bietet eine perfekte Lösung für dieses Problem, da es in der Lage zu sein scheint, die Aktivität einer unüberschaubaren Anzahl von Genen zu rekonfigurieren. Besser noch, es korrigiert diese Aktivität, so dass sie der von Jugendlichen näherkommt.

Es kann daher einen potenziellen Fortschritt zur Vorbeugung und Behandlung altersbedingter Erkrankungen wie Krebs, Alzheimer, Retinopathien, Atherosklerose, usw. bedeuten.

Woher kommt GHK-Cu?

GHK wurde von Forschern entdeckt, die das Blut junger Menschen mit dem von Menschen über 50 Jahren vergleichen wollten. Sie fanden heraus, dass das Blut der Jüngeren dazu neigte, die Synthese von Fibrinogen zu hemmen, einem Protein, das an vielen pathologischen Prozessen beteiligt ist. Durch weitere Untersuchungen konnten sie den aktiven Faktor identifizieren, der kein anderer als GHK ist.

Seit dieser Entdeckung haben Dutzende von Studien gezeigt, dass dieses einfache Molekül die Wundheilung verbessern, die Geweberegeneration (insbesondere die Haut-, Kopfhaut-, Knochen- und Leberregeneration) fördern, die Kollagen-, Dekorin- und Glykosaminoglykansynthese erhöhen, die Angiogenese und Neurogenese verbessern und antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen haben kann (2-4)…

Was sind die Vorteile von GHK?

Wie kann ein so einfaches Molekül so vieles leisten? Durch die Modifizierung der Expression von 32% der menschlichen Gene, die beträchtlich ist (5). In einer aktuellen Studie wählte die Computeranalyse GHK aus 1309 bioaktiven Molekülen als beste Option, um die Aktivität von "kranken" Genen zurückzusetzen. Diese Regulierungskapazität ermöglicht es ihm, in sechs Hauptbereichen aktiv zu werden:

1) Unterdrückung von Fibrinogen

Fibrinogen ist ein Protein, das im Blutplasma zu Fibrin wird und Entzündungen fördert. Seine Konzentration im Blut ist ein hervorragender Prädiktor für die Sterblichkeit, insbesondere bei Menschen mit kardiovaskulären Komplikationen (6-7). Es beeinflusst die Gefäßsteifigkeit und die Blutviskosität und verlangsamt den Blutfluss.

GHK verlangsamt die Expression von Genen, die mit der Fibrinogensynthese verbunden sind, und verringert die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-6, selbst ein Regulator der Fibrinogensynthese (8).

Potentiell beteiligte Pathologien: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, Herzinfarkt.

2) Proteasom-Aktivierung

Das Proteasom ist eine riesige Zellstruktur, die für die Zerstörung beschädigter Proteine in den Zellen verantwortlich ist. Dies verhindert, dass sie sich in den Zellen ansammeln und Chaos verursachen, das die allgemeine Funktionsweise des Körpers beeinträchtigen kann. Die Anhäufung von fehlgebildeten Proteinen ist charakteristisch für die Alterung und bestimmte neurodegenerative Pathologien wie die Alzheimer-Krankheit. Durch die Reaktivierung der Expression von 41 Genen, die mit der Funktion des Proteasoms verbunden sind (9-10), soll GHK die Auswirkungen des Alterns verzögern (11).

Potentiell beteiligte Pathologien : neurodegenerative Krankheiten.

3) Aktivierung von auf DNA-Reparatur spezialisierten Genen

Jeden Tag wird der DNA-Schaden auf 1000 bis 1 Million pro Zelle geschätzt. Diese Schäden sind hauptsächlich auf Umweltfaktoren wie UV-Strahlung, Verschmutzung, Stress usw. zurückzuführen. Glücklicherweise gibt es komplexe Reparatursysteme, die fast alle aufgetretenen Anomalien korrigieren.

Im Laufe der Zeit häufen sich jedoch Fehler, die der Reparatur entgangen sind, und stören schließlich die Aktivität der korrigierenden Gene. Ein fehlgeschlagenes Reparatursystem geht eindeutig mit Seneszenz einher und ist eine offene Tür zu einer zunehmenden Anzahl von Anomalien und der Entstehung von Krebs (12-13). GHK setzt die Aktivität von 47 Genen, die mit Reparatursystemen verbunden sind, zurück und verstärkt sie, was auf eine verbesserte korrigierende Wirkung hindeutet.

Potentiell beteiligte Pathologien : Krebs.

4) Aktivierung der an der Antioxidation beteiligten Gene

Freie Radikale, entweder durch die normale Funktion des Körpers oder durch Umweltfaktoren wie Verschmutzung oder Alkohol, können Schäden an DNA, Zellmembranen oder Körperproteinen verursachen. Ein Antioxidans-System ist daher notwendig, um diesen entgegenzuwirken und Schäden zu minimieren.

Während des Alterns und in vielen Krankheitsprozessen ist das Gleichgewicht zwischen Oxidationsmitteln und Antioxidantien jedoch unausgewogen. Der Überschuss an Oxidationsmitteln verursacht oxidativen Stress (14) im Zusammenhang mit Atherosklerose, Krebs, Katarakt, Diabetes, Nephropathien, Alzheimer und anderen altersbedingten Erkrankungen.

GHK soll 14 Gene stimulieren, die mit Antioxidansystemen verbunden sind, während es die Expression von 2 oxidationsbezogenen Genen verlangsamt.

Potentiell beteiligte Pathologien : häufigste Alterskrankheiten.

5) Kontrolle der an Krebs beteiligten Gene

Im Jahr 2010 identifizierte ein Forscherteam 54 Gene, die mit dem aggressivsten Darmkrebs verbunden sind (15). Sie identifizierten GHK und Securinin als die Verbindungen, die am ehesten in die differentielle Expression dieser Gene eingreifen.

GHK soll die Kontrollsysteme, die den Selbstmord von Krebszellen auslösen, reaktivieren, indem es die Aktivität von 6 der 12 Gene, die an diesem Phänomen namens Apoptose beteiligt sind, erhöht.

Potentiell beteiligte Pathologien : Krebs

6) Gewebereparatur

GHK scheint durch seinen Einfluss auf die Wachstumsfaktoren der TGF-β-Superfamilie auch auf die Regeneration einwirken. Seine Wirkung scheint besonders wichtig während der Remodellierung als der letzten Phase der Wundheilung.

Die Behandlung verschiedener Tiere mit GHK hat eine effektive Aktivierung des Heilungssystems gezeigt (16-19).

Potentiell beteiligte Pathologien : Erkrankungen der Haut, der Kopfhaut, der Leber, des Magens, usw.

Was ist Genexpression?

Eine lebende Zelle ist ein bisschen wie ein Orchester. Wenn der Dirigent seinen Taktstock hebt und eine Reihe komplexer Bewegungen beginnt, starten einige Musiker mit der Partitur, während andere nur in bestimmten Momenten eingreifen und die Kraft der Klänge, die sie von ihrem Instrument erzielen, erhöhen oder verringern. Das Ensemble ist perfekt abgestimmt, um eine großartige Symphonie zu kreieren, die das Publikum begeistert.

Ebenso ruft die Zelle nicht alle ihre Gene gleichzeitig und mit der gleichen Intensität auf. Dank präziser und komplexer Mechanismen drückt sie die Gene aus, die am besten in der Lage sind, auf die jeweilige Situation zu reagieren. Die Expression von Genen wird daher sehr unterschiedlich sein, wenn der Mensch sich ernährt, kurz vor dem Schlafengehen steht, krank wird oder unter starkem Stress steht.

Leider ist die Harmonie und Koordination, die die richtige Genexpression steuert, nicht immer optimal, besonders während des Alterns. Wenn die Genexpression anormal ist, können schwerwiegende Ungleichgewichte und Krankheiten auftreten, wie z.B. Krebs. Einige Gene, die sich als sehr nützlich erweisen könnten, werden nicht mehr exprimiert, während andere, die schädlich sind, reichlich exprimiert werden.

Wie eine Substanz die Genexpression beeinflussen kann?

Jede menschliche Zelle exprimiert wahrscheinlich nur etwa 20% ihrer Gene auf einmal, und dieser Anteil ist in hochspezialisierten Zellen wie Muskelzellen oder Nervenzellen noch geringer. Doch alle Zellen enthalten genau die gleichen Gene. Die Unterschiede zwischen den Zelltypen sind also nicht auf das Vorhandensein von Genen zurückzuführen, sondern auf die differentielle Expression dieser Gene, die es Zellen mit identischen Genomen ermöglicht, unterschiedliche Gene zu exprimieren.

Diese Expression wird durch Moleküle sichergestellt, die der Zelle "sagen", welche Gene sie zu einem bestimmten Zeitpunkt exprimieren muss. GHK gehört zu dieser Molekülgruppe. Wie machen sie das? Die meisten von ihnen, wie GHK, binden an Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Sie treten nie in diese ein, können aber die Genregulation indirekt durch die Initiierung von Transduktionswegen, die zur Aktivierung, Unterdrückung oder Amplifikation der Genexpression führen, sicherstellen.

Tatsächlich "zwingen" sie eine Zelle, bestimmte Gene zu exprimieren, was zu beobachtbaren zellulären und sogar physiologischen Veränderungen führt.

Formen von GHK-Cu

GHK-Cu hat eine relativ kurze Lebensdauer im Körper, etwa 1 Stunde. Dieses Zeitintervall ist jedoch ausreichend, um zu handeln, da die geringe Größe von GHK es erlaubt, schnell im extrazellulären Raum zu zirkulieren und leicht auf zelluläre Rezeptoren zuzugreifen.

Im Gegensatz dazu hätte die herkömmliche Verabreichung in Kapselform aufgrund der extremen Empfindlichkeit von GHK gegenüber der Wirkung von Carboxypeptidase (20), einem im Darm vorkommenden Enzym, wenig Einfluss auf den Körper. Die meisten GHK-Cu-Moleküle könnten vermutlich die Darmbarriere nicht intakt passieren (21-22). Deshalb arbeiten die Forscher hauptsächlich mit Injektionen, liposomalen oder sublingualen Tabletten.

Als potenzieller therapeutischer Wirkstoff hat GHK einen unvergleichlichen Vorteil gegenüber seinen Konkurrenten: Seine Auswirkungen auf die Genmodulation entsprechen den Entdeckungen, die in vivo, d.h. in einer realen Situation gemacht wurden.

Quellenangaben

1. C. Franceschi and J. Campisi, “Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases,” The Journals of Gerontology, vol. 69, supplement 1, pp. s4–s9, 2014
2. L. Pickart, “The human tri-peptide GHK and tissue remodeling,” Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, vol. 19, no. 8, pp. 969–988, 2008
3. H. R. Choi, Y. A. Kang, S. J. Ryoo et al., “Stem cell recovering effect of copper-free GHK in skin,” Journal of Peptide Science, vol. 18, Article ID 685G690, pp. 685–690, 2012.
4. S. Jose, M. L. Hughbanks, B. Y. Binder, G. C. Ingavle, and J. K. Leach, “Enhanced trophic factor secretion by mesenchymal stem/stromal cells with Glycine-Histidine-Lysine (GHK)- modified alginate hydrogels,” Acta Biomaterialia, vol. 10, pp. 1955–1964, 2014
5. L. Pickart, J. M. Vasquez-Soltero, F. D. Pickart, and J. Majnarich, “GHK, the human skin remodeling peptide, induces anti-cancer expression of numerous caspase, growth regulatory, and DNA repair genes,” Journal of Analytical Oncology, vol. 3, no. 2, pp. 79–87, 2014.
6. K. Yano, J. S. Grove, R. Chen, B. L. Rodriguez, J. D. Curb, and R. P. Tracy, “Plasma fibrinogen as a predictor of total and cause-specific mortality in elderly Japanese-American men,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 21, no. 6, pp. 1065–1070, 2001.
7. M. Benderly, E. Graff, H. Reicher-Reiss, S. Behar, D. Brunner, and U. Goldbourt, “Fibrinogen is a predictor of mortality in coronary heart disease patients,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 16, no. 3, pp. 351–356, 1996.
8. C. L. Carty, P. Heagerty, S. R. Heckbert et al., “Interaction between fibrinogen and IL-6 genetic variants and associations with cardiovascular disease risk in the cardiovascular health study,” Annals of Human Genetics, vol. 74, no. 1, pp. 1–10, 2010.
9. N. R. Jana, “Protein homeostasis and aging: role of ubiquitin protein ligases,” Neurochemistry International, vol. 60, no. 5, pp. 443–447, 2012.
10. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
11. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
12. P. J. Hohensinner, J. J. Goronzy, and C. M. Weyand, “Targets of immune regeneration in rheumatoid arthritis,” Mayo Clinic Proceedings, vol. 89, no. 4, pp. 563–575, 2014.
13. B. Debrabant, M. Soerensen, F. Flachsbart et al., “Human longevity and variation in DNA damage response and repair: study of the contribution of sub-processes using competitive gene-set analysis,” European Journal of Human Genetics, vol. 22, no. 9, pp. 1131–1136, 2014.
14. I. S. Young and J. V. Woodside, “Antioxidants in health and disease,” Journal of Clinical Pathology, vol. 54, no. 3, pp. 176–186, 2001.
15. Y. Hong, T. Downey, K. W. Eu, P. K. Koh, and P. Y. Cheah, “A ‘metastasis-prone’ signature for early-stage mismatch-repair proficient sporadic colorectal cancer patients and its implications for possible therapeutics,” Clinical and Experimental Metastasis, vol. 27, no. 2, pp. 83–90, 2010
16. P. V. Peplow and G. D. Baxter, “Gene expression and release of growth factors during delayed wound healing: A review of studies in diabetic animals and possible combined laser phototherapy and growth factor treatment to enhance healing,” Photomedicine and Laser Surgery, vol. 30, no. 11, pp. 617–636, 2012.
17. K. Deonarine, M. C. Panelli, M. E. Stashower et al., “Gene expression profiling of cutaneous wound healing,” Journal of Translational Medicine, vol. 5, article 11, 2007.
18. P. J. Murray and S. T. Smale, “Restraint of inflammatory signaling by interdependent strata of negative regulatory pathways,” Nature Immunology, vol. 13, no. 10, pp. 916–924, 2012.
19. T. Arodz, D. Bonchev, and R. F. Diegelmann, “A network approach to wound healing,” Advances in Wound Care, vol. 2, no. 9, pp. 499–509, 2013.
20. Schlesinger D.H., Pickart L., Thaler M.M. Growth-modulating serum tripeptide is glycyl-histidyl-lysine. Experientia. 1977;33:324–325. doi: 10.1007/BF02002806
21. P. Li, H. M. Nielsen, and A. Mullertz, “Oral delivery of peptides ¨ and proteins using lipid-based drug delivery systems,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 10, pp. 1289–1304, 2012.
22. J. Swaminathan and C. Ehrhardt, “Liposomal delivery of proteins and peptides,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 12, pp. 1489–1503, 2012.
23. Loren Pickart et al. The Human Tripeptide GHK-Cu in Prevention of Oxidative Stress and Degenerative Conditions of Aging: Implications for Cognitive Health, Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012: 324832.

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