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O tripéptido glici-histidil-lisina (GHK) é uma pequena molécula composta por três cadeias curtas de aminoácidos. Encontramo-lo nos líquidos biológicos na forma livre ou na forma de um complexo que forma com o ião Cu2+ (GHK-Cu).

Estima-se que a sua concentração no sangue é de cerca de 200 µg l−1 entre a idade de 20 e 25 anos, mas ela baixaria para 80 µg l−1 depois dos 60 anos.

O seu potencial terapêutico é imenso: apresenta inúmeras atividades biológicas ligadas nomeadamente ao envelhecimento ou aos tratamentos da pele. O seu mecanismo de ação repousa na reconfiguração da expressão normal dos genes, tal como a encontramos nos indivíduos jovens e saudáveis.

Quais são os efeitos do GHK no envelhecimento?

Hoje em dia sabe-se que o envelhecimento e as patologias a ele associadas são o resultado de uma degradação progressiva da qualidade e da utilização do genoma (ou seja, do conjunto dos nossos genes). Com o passar dos anos, constatamos uma diminuição da atividade dos genes encarregados de reparar as anomalias e, por outro lado, um aumento da atividade dos genes ligados à inflamação e à destruição dos tecidos (1).

Durante muito tempo, a investigação dedicou-se a descobrir o mecanismo muito preciso que está envolvido neste fenómeno, ao passo que – na realidade – o conjunto dos dados nos mostra que são inúmeros os mecanismos envolvidos e que estão em jogo milhares de genes.

O GHK responde perfeitamente a esta problemática dado que parece ser capaz de reconfigurar a atividade de um número incalculável de genes. Melhor, retifica esta atividade para que ela se aproxime da dos jovens.

Pode portanto constituir um avanço potencial para prevenir e tratar as condições tipicamente associadas ao envelhecimento tais como o cancro, a doença de Alzheimer, as retinopatias, a aterosclerose, etc.

De onde vem o GHK-Cu?

O GHK foi descoberto por investigadores que desejavam comparar o sangue de jovens com o de pessoas com mais de 50 anos. Aperceberam-se de que o sangue dos mais jovens tinha tendência para inibir a síntese de fibrinogénio, uma proteína que está envolvida em inúmeros processos patológicos. Ao aprofundar a questão, conseguiram identificar o fator ativo, que é o GHK.

Desde esta descoberta, dezenas de estudos demonstraram que esta simples molécula podia melhorar a cicatrização das feridas, propiciar a regeneração dos tecidos (em particular os da pele, do couro cabeludo, dos ossos e do fígado), aumentar a síntese de colagénio, de decorina e dos glicosaminoglicanos, melhorar a angiogénese e a neurogénese, apresentar efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios (2-4) …

Quais são os benefícios do GHK?

Como é que uma molécula tão simples consegue conseguir tantas coisas? Alterando a expressão de 32% dos genes humanos, o que é considerável (5). Durante um estudo recente, a análise informática selecionou o GHK entre 1309 moléculas bioativas como sendo a melhor escolha para reinicializar a atividade dos genes “doentes”. Esta capacidade de regulação permite-lhe agir em seis domínios principais:

1) A supressão do fibrinogénio

O fibrinogénio é uma proteína que se transforma em fibrina no plasma sanguíneo e que propicia a inflamação. A sua concentração no sangue é um excelente indicador de mortalidade, sobretudo nas pessoas que apresentam complicações cardiovasculares (6-7). Afeta a rigidez dos vasos e a viscosidade do sangue, abrandando a circulação sanguínea.

O GHK trava a expressão dos genes ligados à síntese de fibrinogénio, diminuindo por efeito dominó a produção de citocinas pró-inflamatórias como o IL-6, ele próprio um regulador da síntese de fibrinogénio (8).

Patologias potencialmente envolvidas: Problemas cardiovasculares, AVC, enfarte do miocárdio.

2) A atividade do proteassoma

O proteassoma é uma estrutura celular gigante encarregada de destruir as proteínas danificadas nas células. Isso permite evitar que elas se acumulem nas células e provoquem um caos suscetível de ser nocivo para o funcionamento geral do organismo. A acumulação de proteínas malformadas é característica do envelhecimento e de determinadas patologias neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. Ao reativar a expressão de 41 genes ligados ao funcionamento do proteassoma (9-10), o GHK retardaria os efeitos do envelhecimento (11).

Patologias potencialmente envolvidas: doenças neurodegenerativas.

3) A ativação dos genes especializados na reparação do ADN

Estima-se que os danos infligidos diariamente ao ADN são de 1000 a 1 milhão por célula. Estes danos devem-se maioritariamente a fatores ambientais como a radiação UV, a poluição, o stress, etc. Felizmente, existem sistemas de reparação complexos que corrigem a quase totalidade das anomalias que surgem.

Contudo, com o tempo, os erros que escaparam à reparação acumulam-se e acabam por perturbar a atividade dos genes corretores. Um sistema de reparação com falhas está claramente associado a uma senescência e constitui uma porta aberta a um número de anomalias crescente e à formação de um cancro (12-13). O GHK reinicializa e amplifica a atividade de 47 genes associados aos sistemas de reparação, o que sugere uma melhor eficácia corretora.

Patologias potencialmente envolvidas: Cancros.

4) A ativação dos genes envolvidos na antioxidação

Os radicais livres, resultantes do funcionamento normal do organismo ou de fatores ambientais como a poluição ou o álcool, podem causar danos no ADN, nas membranas celulares ou nas proteínas do organismo. É, por conseguinte, necessário um sistema antioxidante para combater estes últimos e garantir que os danos serão reduzidos ao máximo.

Durante o envelhecimento, no entanto, e em inúmeros processos patológicos, verifica-se um desequilíbrio entre os agentes oxidantes e os antioxidantes. O número excessivo de agentes oxidantes provoca um stress oxidativo (14) associado à aterosclerose, ao cancro, às cataratas, à diabetes, às nefropatias, à doença de Alzheimer e a outras condições patológicas ligadas ao envelhecimento.

O GHK estimularia 14 genes associados aos sistemas antioxidantes ao passo que travaria a expressão de 2 genes ligados à oxidação.

Patologias potencialmente envolvidas: a maioria das doenças ligadas ao envelhecimento.

5) O controlo dos genes envolvidos no cancro

Em 2010, uma equipa de investigadores realçou 54 genes associados ao cancro do cólon mais agressivo (15). Identificaram o GHK e a securinina como sendo os compostos mais suscetíveis de intervir na expressão diferencial destes genes.

O GHK permitiria, nomeadamente, reativar os sistemas de controlo que desencadeiam o suicídio das células cancerosas, aumentando a atividade de 6 dos 12 genes envolvidos neste fenómeno designado apoptose.

Patologias potencialmente envolvidas: cancros.

6) A reparação dos tecidos

O GHK parece também agir na regeneração através da sua influência nos fatores de crescimento da super família TGF-β. A sua ação parece, por exemplo, importante na última etapa da cicatrização, a remodelação.

O tratamento de diferentes animais com GHK mostrou uma ativação eficaz do sistema de cicatrização (16-19).

Patologias potencialmente envolvidas: perturbações ligadas à pele, ao couro cabeludo, ao fígado, ao estômago, etc.

O que é a expressão dos genes?

Uma célula viva assemelha-se um pouco a uma orquestra. Quando o maestro levanta a batuta e faz uma série de movimentos complexos, alguns músicos atacam a partitura enquanto outros apenas intervêm em momentos exatos, aumentando ou diminuindo a intensidade dos sons que extraem do seu instrumento. O todo está perfeitamente coordenado de forma a produzir uma magnífica sinfonia que delicia o auditório.

Da mesma maneira, a célula não faz apelo a todos os seus genes em simultâneo nem com a mesma intensidade. Graças a mecanismos exatos e complexos, ela faz com que se exprimam os genes mais adequados à situação com que está a ser confrontada num determinado instante. A expressão dos genes será por isso muito diferente se o indivíduo estiver a alimentar-se, a preparar-se para dormir, ficar doente ou for sujeito a um stress intenso.

Infelizmente, a harmonia e a coordenação que regem a expressão adequada dos genes nem sempre são ideais, nomeadamente durante o envelhecimento. Quando a expressão dos genes se desenvolve de forma anómala, surgem desequilíbrios e doenças graves, como o cancro. Certos genes, que poderiam revelar-se muito úteis, deixam de se exprimir, ao passo que outros, nefastos, se exprimem abundantemente.

Como é que uma substância pode influenciar a expressão dos genes?

Qualquer célula humana exprime provavelmente apenas cerca de 20% dos seus genes de cada vez, e esta proporção é ainda mais baixa nas células altamente especializadas como as células musculares ou as células nervosas. Contudo, todas as células contêm exatamente os mesmos genes. Por conseguinte, as diferenças entre os tipos de células não se devem à presença dos genes, mas sim à expressão diferencial desses genes, o que permite a células cujo genoma é idêntico exprimirem genes diferentes.

Esta expressão é garantida por moléculas que “indicam” à célula quais os genes que ela deve exprimir num determinado momento. O GHK faz parte deste grupo de moléculas. Como é que elas fazem isso? A maioria delas, como o GHK, liga-se a recetores situados na superfície da célula. Nunca penetram nelas mas conseguem assegurar a regulação génica indiretamente, pondo em marcha vias de transdução que levam à ativação, à repressão ou à amplificação da expressão dos genes.

Com efeito, elas “obrigam” a célula a exprimir determinados genes, o que se traduz por alterações celulares e até fisiológicas observáveis.

As formas de GHK-Cu

O GHK-Cu tem um tempo de vida muito curto no organismo, cerca de 1 hora. Contudo, este intervalo de tempo é suficiente para atuar, dado que o tamanho reduzido do GHK lhe permite circular rapidamente no espaço extra-celular e chegar facilmente aos recetores celulares.

Em contrapartida, a administração clássica na forma de cápsulas teria poucos efeitos no organismo devido à sensibilidade extrema do GHK à ação da carboxipeptidase (20), uma enzima que existe ao nível do intestino. Na verdade, pensa-se que a maioria das moléculas de GHK-Cu não atravessariam intactas a barreira intestinal (21-22). Por esta razão os investigadores trabalham essencialmente por meio de injeções, comprimidos liposomais ou sublinguais.

Enquanto agente terapêutico, o GHK apresenta uma vantagem incomparável relativamente aos seus outros pretendentes: os seus efeitos na modulação dos genes correspondem a descobertas efetuadas em experiência in vivo, ou seja, em situação real.

Referências

1. C. Franceschi and J. Campisi, “Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases,” The Journals of Gerontology, vol. 69, supplement 1, pp. s4–s9, 2014
2. L. Pickart, “The human tri-peptide GHK and tissue remodeling,” Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, vol. 19, no. 8, pp. 969–988, 2008
3. H. R. Choi, Y. A. Kang, S. J. Ryoo et al., “Stem cell recovering effect of copper-free GHK in skin,” Journal of Peptide Science, vol. 18, Article ID 685G690, pp. 685–690, 2012.
4. S. Jose, M. L. Hughbanks, B. Y. Binder, G. C. Ingavle, and J. K. Leach, “Enhanced trophic factor secretion by mesenchymal stem/stromal cells with Glycine-Histidine-Lysine (GHK)- modified alginate hydrogels,” Acta Biomaterialia, vol. 10, pp. 1955–1964, 2014
5. L. Pickart, J. M. Vasquez-Soltero, F. D. Pickart, and J. Majnarich, “GHK, the human skin remodeling peptide, induces anti-cancer expression of numerous caspase, growth regulatory, and DNA repair genes,” Journal of Analytical Oncology, vol. 3, no. 2, pp. 79–87, 2014.
6. K. Yano, J. S. Grove, R. Chen, B. L. Rodriguez, J. D. Curb, and R. P. Tracy, “Plasma fibrinogen as a predictor of total and cause-specific mortality in elderly Japanese-American men,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 21, no. 6, pp. 1065–1070, 2001.
7. M. Benderly, E. Graff, H. Reicher-Reiss, S. Behar, D. Brunner, and U. Goldbourt, “Fibrinogen is a predictor of mortality in coronary heart disease patients,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 16, no. 3, pp. 351–356, 1996.
8. C. L. Carty, P. Heagerty, S. R. Heckbert et al., “Interaction between fibrinogen and IL-6 genetic variants and associations with cardiovascular disease risk in the cardiovascular health study,” Annals of Human Genetics, vol. 74, no. 1, pp. 1–10, 2010.
9. N. R. Jana, “Protein homeostasis and aging: role of ubiquitin protein ligases,” Neurochemistry International, vol. 60, no. 5, pp. 443–447, 2012.
10. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
11. N. Chondrogianni, M. Sakellari, M. Lefaki, N. Papaevgeniou, and E. S. Gonos, “Proteasome activation delays aging in vitro and in vivo,” Free Radical Biology & Medicine C, vol. 71, pp. 303– 320, 2014.
12. P. J. Hohensinner, J. J. Goronzy, and C. M. Weyand, “Targets of immune regeneration in rheumatoid arthritis,” Mayo Clinic Proceedings, vol. 89, no. 4, pp. 563–575, 2014.
13. B. Debrabant, M. Soerensen, F. Flachsbart et al., “Human longevity and variation in DNA damage response and repair: study of the contribution of sub-processes using competitive gene-set analysis,” European Journal of Human Genetics, vol. 22, no. 9, pp. 1131–1136, 2014.
14. I. S. Young and J. V. Woodside, “Antioxidants in health and disease,” Journal of Clinical Pathology, vol. 54, no. 3, pp. 176–186, 2001.
15. Y. Hong, T. Downey, K. W. Eu, P. K. Koh, and P. Y. Cheah, “A ‘metastasis-prone’ signature for early-stage mismatch-repair proficient sporadic colorectal cancer patients and its implications for possible therapeutics,” Clinical and Experimental Metastasis, vol. 27, no. 2, pp. 83–90, 2010
16. P. V. Peplow and G. D. Baxter, “Gene expression and release of growth factors during delayed wound healing: A review of studies in diabetic animals and possible combined laser phototherapy and growth factor treatment to enhance healing,” Photomedicine and Laser Surgery, vol. 30, no. 11, pp. 617–636, 2012.
17. K. Deonarine, M. C. Panelli, M. E. Stashower et al., “Gene expression profiling of cutaneous wound healing,” Journal of Translational Medicine, vol. 5, article 11, 2007.
18. P. J. Murray and S. T. Smale, “Restraint of inflammatory signaling by interdependent strata of negative regulatory pathways,” Nature Immunology, vol. 13, no. 10, pp. 916–924, 2012.
19. T. Arodz, D. Bonchev, and R. F. Diegelmann, “A network approach to wound healing,” Advances in Wound Care, vol. 2, no. 9, pp. 499–509, 2013.
20. Schlesinger D.H., Pickart L., Thaler M.M. Growth-modulating serum tripeptide is glycyl-histidyl-lysine. Experientia. 1977;33:324–325. doi: 10.1007/BF02002806
21. P. Li, H. M. Nielsen, and A. Mullertz, “Oral delivery of peptides ¨ and proteins using lipid-based drug delivery systems,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 10, pp. 1289–1304, 2012.
22. J. Swaminathan and C. Ehrhardt, “Liposomal delivery of proteins and peptides,” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 9, no. 12, pp. 1489–1503, 2012.
23. Loren Pickart et al. The Human Tripeptide GHK-Cu in Prevention of Oxidative Stress and Degenerative Conditions of Aging: Implications for Cognitive Health, Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012: 324832.

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